El tratamiento de refuerzo mejoró el éxito de la inmunoterapia a largo plazo en modelos de mieloma múltiple
De un vistazo:
- Las terapias con células T CAR han transformado el tratamiento de los cánceres de la sangre, pero la falta de persistencia de las células puede limitar el éxito a largo plazo.
- Un nuevo tratamiento de refuerzo de células T CAR, probado en modelos animales y líneas de células cancerosas humanas, mejora la funcionalidad y la persistencia de las células T CAR, ampliando su ataque al cáncer.
- El enfoque, llamado CAR-Enhancer (CAR-E), también ayuda a las células CAR T a conservar una memoria del cáncer, lo que les permite lanzar otro ataque si el cáncer regresa.
Los científicos han desarrollado un tratamiento de refuerzo que podría mejorar la eficacia de las terapias de células T CAR existentes para el cáncer al abordar su principal deficiencia: una alta tasa de recaída, incluso en pacientes cuyo cáncer entra en remisión completa.
El equipo creó la plataforma terapéutica CAR-Enhancer (CAR-E) para estimular que las células CAR T sean más activas y persistan durante más tiempo en el cuerpo, lo que les permite permanecer en modo de batalla hasta que se eliminen todas las células tumorales.
La plataforma también estimula a las células CAR T a formar una memoria de las células cancerosas para que puedan volver a entrar en acción si el cáncer recurre.
En experimentos realizados en modelos animales y líneas celulares de cáncer derivadas de humanos, los investigadores descubrieron que CAR-E trabajaba junto con las células CAR T para erradicar todas las células tumorales. El siguiente paso es probar la plataforma en ensayos clínicos en humanos.
La investigación, dirigida por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto de Cáncer Dana-Farber, se publicó el 30 de julio en Nature Biotechnology .
Cómo abordar un obstáculo en la recaída de la terapia con CAR T
Las células T CAR son versiones genéticamente mejoradas de las células T del propio paciente que combaten el cáncer. Se crean extrayendo unos pocos millones de células T de la sangre del paciente y equipándolas genéticamente para que produzcan una estructura superficial que combate los tumores llamada receptor de antígeno quimérico o CAR. El CAR está diseñado para unirse a un marcador específico, o antígeno, en las células tumorales del paciente.
Las células T modificadas (ahora células CAR T) se multiplican en el laboratorio hasta que su número asciende a cientos de millones. Cuando se las vuelve a inyectar al paciente, su receptor especialmente diseñado se adhiere al antígeno de la célula tumoral y desencadena un ataque inmunológico contra el cáncer.
Las terapias con células T CAR han revolucionado el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de la sangre, incluidas las leucemias y linfomas de células B y el mieloma múltiple. Sin embargo, los pacientes presentan una alta tasa de recaídas. Los investigadores informan que esto se debe a que las células T CAR dejan atrás una pequeña cantidad de células tumorales.
“El ataque destruye casi todas las células tumorales, pero queda un pequeño porcentaje”, dijo el autor principal Mohammad Rashidian , profesor adjunto de radiología de la HMS en Dana-Farber. Agregó que las células CAR T dejan de funcionar una vez que no pueden encontrar más células cancerosas para matar, lo que prepara el escenario para que las células tumorales restantes provoquen la reaparición del cáncer.
Rashidian estima que prácticamente el 100 por ciento de los pacientes con mieloma responden inicialmente a las terapias con células T CAR, pero casi todos acaban sufriendo una recaída (la mitad de ellos en un plazo de uno a dos años). En general, los pacientes sufren una recaída cuando las células T CAR desaparecen de su torrente sanguíneo.
Rashidian señaló que la mayoría de las investigaciones para abordar la alta tasa de recaídas se han centrado en la reingeniería de las propias células CAR T, por ejemplo, añadiendo o eliminando genes para mantener las células activas durante más tiempo.
“Aunque estos enfoques son muy prometedores, aún no han demostrado mucha eficacia en la práctica clínica. Decidimos abordar el problema desde una perspectiva completamente diferente”, afirmó.
Cómo potenciar las células CAR T
Rashidian y su equipo desarrollaron la plataforma CAR-E para mejorar las células CAR T desde el exterior.
La plataforma libera una molécula fusionada que consiste en una forma debilitada de la proteína de señalización inmunitaria interleucina-2 (IL-2) y el antígeno al que el CAR está diseñado para unirse. En las pruebas, la plataforma prolongó la vida de las células T CAR y las impulsó a formar células de memoria.
La forma debilitada de IL-2 todavía tiene un fuerte efecto sobre las células T, dijo Rashidian, pero es menos tóxica y deja a las células T normales en paz mientras estimula las células T CAR a las que se dirige.
La focalización se logra fusionando IL-2 con el antígeno de maduración de células B (BCMA), que se une a las terapias de células T CAR para el mieloma múltiple.
“Al igual que la IL-2 débil, el antígeno BCMA por sí solo no afecta a las células CAR T, pero juntos tienen una sinergia cuyo impacto superó nuestras expectativas”, dijo el autor principal Taha Rakhshandehroo , investigador postdoctoral en Dana-Farber.
En modelos animales y en cultivos de laboratorio de células de mieloma humano, CAR-E provocó que las células CAR T proliferaran y se diversificaran, generando diferentes tipos de células CAR T con diferentes propiedades.
“Generó un repertorio completo de los tipos de células T necesarias para una respuesta inmune efectiva al cáncer”, dijo Rashidian.
La terapia CAR-E también eliminó por completo las células tumorales, borrando cualquier signo de cáncer.
Que viene despues
Los autores afirmaron que las células T CAR de larga duración generadas por la terapia podrían volver a estimularse mediante la administración de CAR-E. Esto sugiere que los pacientes que sufren una recaída después de la terapia con células T CAR podrían ser tratados con dosis adicionales de CAR-E.
El estudio también plantea la posibilidad de que CAR-E permita tratar a los pacientes con menos células CAR T, lo que ahorraría tiempo y dinero y reduciría efectos secundarios como el síndrome de liberación de citocinas.
En primer lugar, sin embargo, los ensayos clínicos futuros tendrían que garantizar que el CAR-E es seguro y eficaz en humanos. Los ensayos también tendrían que determinar la mejor dosis y el mejor esquema de administración.
Los investigadores esperan que el tratamiento con CAR-E comience aproximadamente un mes después de que los pacientes reciban la infusión de células CAR T y consistirá en una dosis semanal durante tres o cuatro semanas.
“Lo más interesante de esta terapia es la facilidad con la que se puede integrar en el tratamiento de los pacientes que reciben terapias con células T CAR”, afirmó Rakhshandehroo. “Es una solución muy elegante para el problema de la disminución de las células T CAR. Estamos ansiosos por comenzar a probarla en ensayos clínicos”.
FUENTE:
https://hms.harvard.edu/news/
