Un artículo publicado en Developmental Cell muestra cómo un conjunto de instrucciones de desarrollo bien conocidas, llamadas genes Hox, dictan la formación del intestino.
El segundo artículo, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), muestra cómo la geometría, las propiedades elásticas y las tasas de crecimiento controlan varios patrones mecánicos en diferentes partes del intestino.
Basándose en la historia de Hox
Para el estudio de células en desarrollo , la primera autora Hasreet Gill, entonces estudiante de doctorado en la Escuela de Posgrado de Artes y Ciencias Kenneth C. Griffin de Harvard, y sus colegas rastrearon el desarrollo intestinal de un embrión de pollo como organismo modelo.
“Quería entender por qué las diferentes regiones del intestino, desde la anterior, es decir, el esófago, hasta la posterior, es decir, el intestino grueso, terminan teniendo formas diferentes”, dijo.
El estudio se basó en trabajos previos que analizaban cómo los genes Hox intervienen en la diferenciación de órganos. Estos genes se han conservado en gran medida a lo largo de la historia evolutiva animal y se encuentran en pollos, humanos y todos los demás vertebrados. Los científicos recibieron el Premio Nobel en 1995 por revelar el papel de los genes Hox en la diferenciación de los diversos segmentos del cuerpo de la mosca de la fruta.
Se sabe desde hace mucho tiempo que los genes Hox son las instrucciones que establecen las bases para la división y la forma de los distintos órganos, incluido el intestino. Pero el “cómo” detallado de este proceso era un misterio.
Gill y sus colegas se propusieron resolverlo.
El equipo incluyó al asesor de doctorado de Gill, Clifford Tabin , profesor de Genética George Jacob y Jacqueline Hazel Leder y jefe del Departamento de Genética del Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard, quien se especializa en el estudio de la influencia de la genética en la forma y estructura de los animales durante el desarrollo y la evolución.
También participó L. Mahadevan , colaborador de larga data del Laboratorio Tabin y profesor de matemáticas aplicadas, física y biología en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson y la Facultad de Artes y Ciencias de Harvard. Los miembros del Laboratorio Mahadevan, como la entonces becaria postdoctoral Sifan Yin, aportaron su experiencia en análisis teórico y computacional para definir cómo las fuerzas físicas influyen en la forma de los órganos.
Diferentes propiedades en el intestino grueso y delgado
El proyecto implicó revisar un experimento de la década de 1990 en el que los miembros del Laboratorio Tabin expresaron un gen Hox particular en un intestino delgado y descubrieron que ese intestino adquiría las características de un intestino grueso.
En el nuevo trabajo, Gill repitió el experimento mientras investigaba las características mecánicas de las diferentes partes del intestino en embriones de pollo, teniendo en cuenta aspectos como la rigidez de la pared, la tasa de crecimiento y el grosor del tejido.
Gill y sus colegas descubrieron diferencias mensurables en las propiedades mecánicas de los tejidos que componen el intestino grueso y el delgado. Luego demostraron que estas propiedades están directamente relacionadas con la forma final que adquieren los tejidos intestinales.
Por ejemplo, Gill descubrió que los tejidos que forman las vellosidades en el intestino delgado tienen parámetros de rigidez diferentes a los que dan forma a las paredes internas del intestino grueso, que forman pliegues más grandes, más planos y más superficiales.
El equipo descubrió además que el gen HoxD13 , en particular, regula las propiedades mecánicas y las tasas de crecimiento de los tejidos que finalmente dan lugar a la forma final del intestino grueso. Otros genes Hox relacionados pueden definir esas mismas propiedades para el intestino delgado.
Los investigadores también descubrieron el papel de una vía de señalización descendente llamada TGF beta, que está controlada por los genes Hox. Al ajustar la cantidad de señalización de TGF beta en los embriones de pollo, el equipo descubrió que podían cambiar las formas de las diferentes regiones intestinales.
Comprender la importancia de esta vía, implicada desde hace mucho tiempo en enfermedades que implican fibrosis (engrosamiento y cicatrización de tejidos), fue un paso importante en la ciencia básica hacia la comprensión total del desarrollo intestinal en los vertebrados.
Los hallazgos también podrían conducir a nuevos conocimientos sobre el cáncer de colon y otras enfermedades fibróticas del intestino, afirmó Gill.
“Una posibilidad es que la enfermedad esté cooptando un programa de desarrollo que puede causar un depósito excesivo de matriz extracelular, y esto termina siendo perjudicial para el paciente”, dijo.
“Tener este contexto de desarrollo, especialmente relacionado con la expresión del gen Hox, podría resultar útil al menos para comprender el contexto más amplio de por qué estas enfermedades ocurren en las personas”.
Las fuerzas que nos moldean
El artículo complementario de PNAS , codirigido por Gill y Yin, se centró en cómo las propiedades mecánicas y geométricas afectan directamente las estructuras, formas y tamaños, o morfologías, de los tejidos.
De particular interés fueron los “patrones de pandeo secundarios más complicados, como los patrones de duplicación de período y de arrugamiento y pliegue multiescala”, dijo Yin, un experto en modelos teóricos y simulaciones numéricas de tejidos blandos activos y en crecimiento.
Los resultados contribuyen a un conjunto de trabajos que permiten a los científicos comenzar a investigar aspectos de la plasticidad del desarrollo intestinal, especialmente en un contexto evolutivo, dijo Mahadevan.
“¿Podría ser que las variaciones naturales en las señales genéticas conduzcan a la variedad de morfologías funcionales intestinales que se observan en las distintas especies?”, preguntó. “¿Y podrían ser estas señales en sí mismas una función de variables ambientales, como la dieta de un organismo?”
Yin dijo que los dos artículos proporcionan un nuevo paradigma para estudiar cómo los genes afectan el desarrollo de la forma, también conocido como morfogénesis.
“La morfogénesis está impulsada por fuerzas que surgen de eventos celulares, dinámicas tisulares e interacciones con el medio ambiente”, afirmó Yin. “Nuestros estudios cierran la brecha entre la biología molecular y los procesos mecánicos”.
Adaptado de un artículo del Harvard Gazette .
