La investigación identifica células inmunes guardianas que habitan en las capas protectoras del cerebro
Diferencias en la activación neuronal en ratones con Tregs intactos (izquierda) y Tregs depletados (derecha). El hallazgo demuestra que los Tregs desempeñan un papel en asegurar una actividad neuronal saludable en condiciones normales. Imagen: Mathis/Benoist Lab
De un vistazo:
Una investigación de la Escuela de Medicina de Harvard revela células T reguladoras altamente especializadas que frenan la inflamación y actúan como guardianes para proteger las regiones internas del cerebro.
El trabajo, realizado en ratones, también muestra que estas células T especializadas juegan un papel en el desarrollo de las células nerviosas y la formación de la memoria.
Los hallazgos arrojan luz sobre la inmunidad cerebral y podrían abrir el camino a nuevos tratamientos para una variedad de enfermedades neurodegenerativas provocadas por la inflamación cerebral.
Las células inmunitarias llamadas células T reguladoras son conocidas desde hace mucho tiempo por su papel en la lucha contra la inflamación. En el contexto de una infección, estas células, llamadas Tregs, restringen el sistema inmunitario para garantizar que no se sobrecargue y ataque por error a los propios órganos del cuerpo.
Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de Harvard han descubierto una población distinta de Tregs que habitan en las capas protectoras de los cerebros de ratones sanos con un repertorio mucho más amplio que el control de la inflamación.
La investigación , publicada el 28 de enero en Science Immunology , muestra que estos Tregs especializados no sólo controlan el acceso a las regiones internas del cerebro, sino que también garantizan la renovación adecuada de las células nerviosas en un área del cerebro donde se forman y almacenan los recuerdos a corto plazo.
La investigación, financiada en parte por los Institutos Nacionales de Salud, representa un paso importante para desentrañar la compleja interacción de las células inmunitarias en el cerebro. Si se replica en estudios posteriores con animales y se confirma en humanos, la investigación podría abrir nuevas vías para evitar o mitigar la inflamación que provoca enfermedades en el cerebro.
“Encontramos un compartimento único, no caracterizado hasta ahora, de células T reguladoras que residen en las meninges que rodean el cerebro y están involucradas en una variedad de funciones protectoras, actuando como guardianes de otras células inmunes e involucradas en la regeneración de las células nerviosas”, dijo la autora principal del estudio, Diane Mathis , profesora Morton Grove-Rasmussen de Inmunohematología en el Instituto Blavatnik en HMS.
El trabajo se suma a un creciente conjunto de investigaciones que muestran que las células Treg van más allá de sus funciones tradicionales de regulación inmunitaria y actúan como guardianes de la salud específicos de los tejidos, dijeron los investigadores. Un trabajo anterior dirigido por Mathis demostró que las células Treg en los músculos se activan durante la actividad física intensa para defenderse de la inflamación inducida por el ejercicio y mantener la salud muscular.
“Las células Treg que encontramos en las meninges están dotadas de habilidades personalizadas para adaptarse a las necesidades de este tejido en particular”, dijo el autor principal del estudio, Miguel Marín-Rodero, estudiante de doctorado de la Escuela de Posgrado en Artes y Ciencias Kenneth C. Griffin de Harvard en el programa de inmunología de la HMS en el laboratorio Benoist-Mathis.
“Estos hallazgos son consistentes con otros estudios que muestran que las células Treg activan y desactivan genes específicos para adaptarse a la identidad y las necesidades del órgano en el que residen: son realmente las mejores células inmunes que existen”.
Los Tregs que habitan en el límite cerebral actúan como guardianes
Las meninges, tres capas de tejido protector situadas debajo del cráneo, protegen el cerebro y la médula espinal de lesiones, toxinas e infecciones. Este borde cerebral alberga una población diversa de células inmunitarias. La mayoría de estas células son innatas y sus papeles y funciones están bastante bien definidos. Pero el borde cerebral también alberga células inmunitarias adaptativas, muchas de las cuales se desarrollan después del nacimiento y cuyo papel en la inmunidad cerebral sigue siendo un tanto esquivo.
El nuevo estudio proporciona un perfil detallado de las células Tregs, un tipo de célula inmunitaria adaptativa, en la interfaz cuerpo-cerebro.
Para comprender el papel de los Tregs en este contexto, los investigadores utilizaron una técnica genética para eliminarlos de las meninges de los ratones.
Las meninges de los animales que carecían de Tregs producían niveles más altos de lo normal de una sustancia química inflamatoria llamada interferón-gamma, lo que causaba una inflamación generalizada de las meninges.
La eliminación de las células Treg también abrió las regiones internas del cerebro a las células inmunitarias productoras de interferón, que alimentan la inflamación, y a las células inmunitarias activadas que residen cerca, pero que normalmente son mantenidas a raya por las Treg. Al no estar ya restringidas por las Treg, estas células inmunitarias se infiltraron en el cerebro y provocaron una inflamación generalizada y daño tisular.
La inflamación resultante, dijeron los investigadores, recordaba el daño y la actividad de las células inmunes observadas en cerebros humanos y de ratones con enfermedad de Alzheimer.
“Estos experimentos demuestran que las células Treg en las meninges actúan como guardianes que protegen las regiones más internas del cerebro”, dijo Marin-Rodero.
La ausencia de Tregs daña una región del cerebro encargada de la memoria
A continuación, los investigadores examinaron el efecto de la reducción de las células Treg en varias regiones cerebrales. No todas las regiones cerebrales se vieron afectadas por igual.
En ausencia de células Treg, las células inflamatorias se concentraron principalmente en el hipocampo, una zona del cerebro involucrada en el aprendizaje, la formación y el almacenamiento de la memoria y la navegación espacial. El hipocampo es también una de las pocas regiones en los cerebros de roedores y humanos que sigue produciendo neuronas en la edad adulta, por lo que un ataque a esta zona podría tener repercusiones en la formación de la memoria.
Las células madre neuronales del hipocampo sufrieron los cambios más drásticos como resultado de la disminución de las células Treg. Estas células son fundamentales porque son capaces de convertirse en muchas otras células cerebrales especializadas. Pero en ausencia de las células Treg, su capacidad de diferenciarse en otras células se vio gravemente obstaculizada. Su actividad se ralentizó o cesó por completo y comenzaron a morir.
La disminución de Treg pareció dejar una “cicatriz” en el hipocampo, lo que llevó a un defecto funcional persistente en la formación de la memoria a corto plazo, dijeron los investigadores. Los animales con deficiencia de Treg desarrollaron problemas con la memoria a corto plazo que persistieron incluso meses después de que sus Treg volvieran a la normalidad.
Pero ¿cómo exactamente las células Treg mantienen bajo control a otras células?
En una serie final de experimentos, los investigadores descubrieron que en los cerebros de ratones sanos, las células Treg mantienen bajo control a las células inmunitarias que impulsan la inflamación al competir por un recurso compartido: un factor de crecimiento llamado IL-2. Cuando se eliminaron las Treg, otras células inmunitarias pudieron absorber este combustible celular, multiplicarse rápidamente y producir proteínas inflamatorias.
Una vía para comprender y tratar las enfermedades neurodegenerativas
La inflamación ha estado implicada durante mucho tiempo en múltiples enfermedades neurodegenerativas, por lo que la pregunta que surge a continuación, dijo Mathis, es: ¿Los Tregs en los cerebros humanos juegan un papel en frenar la inflamación que impulsa estos procesos degenerativos?
El equipo de Mathis está estudiando actualmente esta misma cuestión utilizando un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Al mismo tiempo, también están trabajando con colegas de los departamentos de neuropatología y neurocirugía del Hospital General de Massachusetts para investigar este proceso en cerebros humanos con Alzheimer.
En los últimos años, las terapias basadas en Treg han generado entusiasmo sobre la posibilidad de utilizar estas células de una manera específica para cada órgano o tejido para tratar enfermedades inmunomediadas. Estos esfuerzos incluyen Tregs modificados en laboratorio (CAR-Tregs y Tregs con receptores de células T), así como el diseño de moléculas terapéuticas que podrían alterar la función de Treg de una manera precisa y específica del sitio.
“Comprender exactamente cómo las células Treg cumplen sus funciones protectoras podría algún día ayudarnos a diseñar tratamientos que potencien su actividad para modular una amplia gama de procesos patológicos”, afirmó Mathis.
