El modelo de IA, llamado TxGNN, es el primero desarrollado específicamente para identificar fármacos candidatos para enfermedades raras y afecciones que no tienen tratamiento.
Identificó candidatos a fármacos a partir de medicamentos existentes para más de 17.000 enfermedades, muchas de ellas sin ningún tratamiento existente. Esto representa el mayor número de enfermedades que un solo modelo de IA puede manejar hasta la fecha. Los investigadores señalan que el modelo podría aplicarse a incluso más enfermedades además de las 17.000 con las que trabajó en los experimentos iniciales.
El trabajo, descrito el 25 de septiembre en Nature Medicine , fue dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard . Los investigadores han puesto la herramienta a disposición de forma gratuita y quieren alentar a los científicos clínicos a utilizarla en su búsqueda de nuevas terapias, especialmente para enfermedades para las que no hay opciones de tratamiento o que estas son limitadas.
“Con esta herramienta pretendemos identificar nuevas terapias en todo el espectro de enfermedades, pero cuando se trata de enfermedades raras, ultrarraras y desatendidas, prevemos que este modelo podría ayudar a cerrar, o al menos reducir, una brecha que crea graves disparidades en la salud”, dijo la investigadora principal Marinka Zitnik, profesora adjunta de informática biomédica en el Instituto Blavatnik de HMS.
“Aquí es precisamente donde vemos la promesa de la IA en la reducción de la carga mundial de enfermedades, en la búsqueda de nuevos usos para medicamentos existentes, que también es una forma más rápida y rentable de desarrollar terapias que diseñar nuevos medicamentos desde cero”, agregó Zitnik, quien es miembro asociado de la facultad en el Instituto Kempner para el Estudio de la Inteligencia Natural y Artificial en la Universidad de Harvard .
La nueva herramienta tiene dos características centrales: una que identifica a los candidatos al tratamiento junto con los posibles efectos secundarios y otra que explica el fundamento de la decisión.
En total, la herramienta identificó candidatos a fármacos de casi 8.000 medicamentos (tanto medicamentos aprobados por la FDA como medicamentos experimentales que ahora se encuentran en ensayos clínicos) para 17.080 enfermedades, incluidas afecciones para las que no hay tratamientos disponibles. También predijo qué medicamentos tendrían efectos secundarios y contraindicaciones para afecciones específicas, algo que el enfoque actual de descubrimiento de fármacos identifica principalmente por ensayo y error durante los primeros ensayos clínicos centrados en la seguridad.
En comparación con los principales modelos de IA para la reutilización de fármacos, la nueva herramienta fue casi un 50 por ciento mejor, en promedio, a la hora de identificar candidatos a fármacos. También fue un 35 por ciento más precisa a la hora de predecir qué fármacos tendrían contraindicaciones.
Ventajas de utilizar medicamentos ya aprobados
La reutilización de medicamentos existentes es una forma atractiva de desarrollar nuevos tratamientos porque se basa en medicamentos que han sido estudiados, tienen perfiles de seguridad bien comprendidos y han pasado por el proceso de aprobación regulatoria.
La mayoría de los medicamentos tienen múltiples efectos más allá de los objetivos específicos para los que fueron desarrollados y aprobados originalmente. Pero muchos de estos efectos permanecen sin descubrir ni estudiar durante las pruebas iniciales, los ensayos clínicos y la revisión, y solo aparecen después de años de uso por parte de millones de personas. De hecho, casi el 30 por ciento de los medicamentos aprobados por la FDA han adquirido al menos una indicación adicional para el tratamiento después de la aprobación inicial, y muchos han adquirido decenas de indicaciones de tratamiento adicionales a lo largo de los años.
Este enfoque de la reutilización de medicamentos es, en el mejor de los casos, aleatorio. Se basa en informes de pacientes sobre efectos secundarios beneficiosos inesperados o en la intuición de los médicos sobre si se debe utilizar un medicamento para una afección para la que no fue diseñado, una práctica conocida como uso fuera de indicación.
“Hemos tendido a confiar en la suerte y la serendipia más que en la estrategia, lo que limita el descubrimiento de fármacos a enfermedades para las que ya existen medicamentos”, dijo Zitnik.
Los beneficios de la reutilización de medicamentos se extienden más allá de las enfermedades sin tratamiento, señaló Zitnik.
“Incluso para enfermedades más comunes con tratamientos aprobados, nuevos medicamentos podrían ofrecer alternativas con menos efectos secundarios o reemplazar medicamentos que son ineficaces para ciertos pacientes”, dijo.
¿Qué hace que la nueva herramienta de IA sea mejor que los modelos existentes?
La mayoría de los modelos de IA actuales que se utilizan para el descubrimiento de fármacos se entrenan con una sola enfermedad o con un puñado de afecciones. En lugar de centrarse en enfermedades específicas, la nueva herramienta se entrenó de una manera que le permite utilizar los datos existentes para hacer nuevas predicciones. Lo hace identificando características compartidas en múltiples enfermedades, como aberraciones genómicas compartidas. Por ejemplo, el modelo de IA señala los mecanismos de enfermedades compartidas basándose en fundamentos genómicos comunes, lo que le permite extrapolar de una enfermedad bien entendida con tratamientos conocidos a una enfermedad poco entendida sin tratamientos.
Esta capacidad, dijo el equipo de investigación, acerca la herramienta de IA al tipo de razonamiento que un médico humano podría usar para generar ideas novedosas si tuviera acceso a todo el conocimiento preexistente y los datos sin procesar que tiene el modelo de IA pero a los que el cerebro humano no puede acceder ni almacenar.
La herramienta se entrenó con grandes cantidades de datos, incluida información de ADN, señalización celular, niveles de actividad genética, notas clínicas y más. Los investigadores probaron y refinaron el modelo pidiéndole que realizara varias tareas. Finalmente, el rendimiento de la herramienta se validó con 1,2 millones de registros de pacientes y se le pidió que identificara candidatos a medicamentos para varias enfermedades.
Los investigadores también pidieron a la herramienta que predijera qué características de los pacientes harían que los fármacos candidatos identificados estuvieran contraindicados para ciertas poblaciones de pacientes.
Otra tarea consistió en pedirle a la herramienta que identificara pequeñas moléculas existentes que pudieran bloquear eficazmente la actividad de ciertas proteínas implicadas en vías y procesos que causan enfermedades.
En una prueba diseñada para medir la capacidad del modelo de razonar como lo haría un médico humano, los investigadores pidieron al modelo que encontrara medicamentos para tres enfermedades raras que no había visto como parte de su entrenamiento: un trastorno del desarrollo neurológico, una enfermedad del tejido conectivo y una enfermedad genética rara que causa desequilibrio hídrico.
Los investigadores compararon las recomendaciones del modelo para la terapia farmacológica con el conocimiento médico actual sobre cómo funcionan los medicamentos sugeridos. En cada ejemplo, las recomendaciones de la herramienta coincidían con el conocimiento médico actual.
Además, el modelo no solo identificó medicamentos para las tres enfermedades, sino que también brindó la justificación de su decisión. Esta función explicativa permite la transparencia y puede aumentar la confianza de los médicos.
Los investigadores advierten que cualquier terapia identificada por el modelo requeriría una evaluación adicional de la dosis y el momento de administración. Pero, añaden, con esta capacidad sin precedentes, el nuevo modelo de IA aceleraría la reutilización de fármacos de una manera que no era posible hasta ahora. El equipo ya está colaborando con varias fundaciones de enfermedades raras para ayudar a identificar posibles tratamientos.
